能够形成药物封装微球的在n末端上官能化的氨基酸衍生物
2019-11-22

能够形成药物封装微球的在n末端上官能化的氨基酸衍生物

在此描述的是以以下马库什化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、以及(VI)为特征的化合物和组合物,其中至少一个末端氨基进一步通过携带具有(i)、(ii)、或(iii)类型的基团进行官能化。这类化合物是通过使一个末端或内部氨基与携带亲脂性基团的环氧化物、丙烯酸酯、或醛反应来获得。所得到的氨基酸、肽、多肽‑脂质(在本申请中命名为“APPL”)被认为适用作药物递送系统,包括核苷酸递送至细胞。式(i)、(ii)、以及(iii)为:

具有化学式(I)的化合物涵盖包含(例如)与具有化学式(i)、(ii)、或(iii)的基团的末端氨基、氨基取代基、和/或亚氨基氮共辆的一个或多个位点的氨基酸、线性肤、W及线性多肤。阳140]

在具体实施方式中,Ri的至少一种情况是任选取代的杂环基,例如,任选取代的3至14元杂环基、任选取代的3至10元杂环基、任选取代的5至8元杂环基、任选取代的5至6元杂环基、任选取代的5元杂环基、或任选取代的6元杂环基。

使单一氨基酸与醒、丙締酸醋、W及环氧化物反应W产生AP化。将新合成的基于单一氨基酸的脂质衍生物针对它们使小鼠中的肝基因沉默的能力进行评估。经过验证的遗传祀标、VII因子煤產血因子)被选择作为沉默标志物。参见,例如,阿金克,A.等人,用于递送RNAi治疗剂的脂质样材料的组合文库.自然生物技术,2008.26巧):第561-9页。新的脂质衍生物是用胆固醇、DSPC、PEG-脂质、W及SiRNA经由基于微流体的混合技术配制的。参见,例如,陈,D.等人,通过控制的微流体配制品实现的有效的含有SiRNA的脂质纳米颗粒的快速发现,美国化学社会杂志。在溶液中不稳定或不具有SiRNA包封的配制品不进行筛选。将稳定的配制品在Img/kg的剂量下通过全身给予注射在小鼠中(图1)。从运一初始筛选,鉴别出K-E12比其他更有效。命中率(50%W上沉默)是60种化合物中的巧Pl.7%,包括由于颗粒不稳定性或无SiRNA包封而未被筛选的那些化合物)。

其中L是任选取代的亚烧基、任选取代的亚締基、任选取代的亚烘基、任选取代的杂亚烧基、任选取代的杂亚締基、任选取代的杂亚烘基、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或任选取代的亚杂芳基,并且